Apoptose-Inhibitor

Apoptose-Inhibitoren (engl. Inhibitor of apoptosis protein (IAP)), sind eine Familie von Proteinen, die erstmals beim Baculovirus entdeckt wurde und als endogene Inhibitoren für die Apoptose (programmierter Zelltod) wirken.

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Historie

IAP-kodierende Sequenzen wurden im Genom von Baculoviren erstmals 1993 entdeckt.^[1][2]. Dabei wurde festgestellt, dass IAPs an der Unterdrückung des Zelltodes von Baculovirus-infizierten Wirtszellen beteiligt sind. Seitdem wurden viele weitere IAP-Vertreter in unterschiedlichen Spezies gefunden. Diesen IAPs gemein ist das Vorhandensein von mindestens einer BIR-Domäne (Baculovirus IAP repeat), die aus etwa 70 Aminosäuren besteht und für die Hemmung der Apoptose verantwortlich ist.^[3]

Die IAP-Familie

Die humane IAP-Familie umfasst derzeit acht Proteine.^[4]

• Die drei IAPs XIAP, c-IAP-1 und c-IAP-2 inhibieren direkt die Caspasen-3, -7 und die Procaspase-9 ^[5]
• Survivin inhibiert die Caspasen-3, -7 und -9.^{[6] [7] [8] [9] [10]}
• c-IAP-1 und c-IAP-2 sind in die Signaltransduktion von membranständigen Rezeptoren, beispielsweise TNF-Rezeptor 2 (TNFR2) Komplex, involviert.^[3]
• ILP2, ML-IAP, NAIP und BRUCE sind weitere IAPs.^[11][12]

Auswirkungen

Tumorzellen steigern mit Hilfe der Apoptose-Inhibierung ihre Vitalität und werden so gegenüber immunologischen und zytotoxischen Therapien resistent. Das Fehlen der Caspaseaktivität führt zu einer erhöhten Resistenz gegenüber der Apoptoseinduktion. Transformierte Zellen überexprimieren lediglich Survivin und ML-IAP.^[13][14] Survivin ist dabei am häufigsten tumorspezifisch exprimierte IAP. Dies macht es zum interessantesten Mitglied dieser Proteinfamilie und zu einem wichtigen Untersuchungsobjekt der Onkologie.^[15][16][3]

Einzelnachweise

1. ↑ Birnbaum MJ et.al., An apoptosis-inhibiting gene from a nuclear polyhedrosis virus encoding a polypeptide with Cys/His sequence motifs., in J Virol, 58/1994, S.2521-8.
2. ↑ Crook NE et.al., An apoptosis-inhibiting baculovirus gene with a zinc fingerlike motif., in J Virol, 67/1993, S.2168-74.
3. ↑ ^{a b c} Müller M, Survivin und seine alternativen Spleißvarianten: Untersuchungen zu ihrer Bedeutung für eine Zytostatika-induzierte Apoptose und ihren molekularen Interaktionspartnern, Dissertation, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2004
4. ↑ http://www.diss.fu-berlin.de/2007/11/Kapitel1.pdf
5. ↑ Deveraux Q. L. and Reed J. C. (1999) IAP family proteins--suppressors of apoptosis. Genes Dev 13, 239-252.
6. ↑ Tamm I et.al., IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs., in Cancer Res., 58/1998, S.5315-20.
7. ↑ Li F et.al., Pleiotropic cell-division defects and apoptosis induced by interference with survivin function., in Nat. Cell Biol., 1/1999, S.461-6.
8. ↑ Banks DP et.al., Survivin does not inhibit caspase-3 activity., in Blood, 96/2000, S.4002-3.
9. ↑ Verdecia MA et.al., Structure of the human antiapoptotic protein survivin reveals a dimeric arrangement., in Nat. Struct. Biol., 7/2000, S.602-8.
10. ↑ Shin S et.al., An anti-apoptotic protein human survivin is a direct inhibitor of caspase-3 and -7., in Biochemistry, 40/2001, 1117-23.
11. ↑ Deveraux QL et.al., IAP family proteins--suppressors of apoptosis., in Genes Dev, 13/1999, S.239-52.
12. ↑ Weikert S, Der Apoptose-Inhibitor Survivin: Ein Tumormarker mit dem Expressionsprofil eines Cancer/Testis-Antigens., Habilitationsschrift, FU Berlin, 2007
13. ↑ Vucic D et.al., ML-IAP, a novel inhibitor of apoptosis that is preferentially expressed in human melanomas., in Curr Biol, 10/2000, S.1359-66.
14. ↑ Li F et.al., Pleiotropic cell-division defects and apoptosis induced by interference with survivin function., in Nat Cell Biol, 1/1999, S. 461-466.
15. ↑ Altieri DC, Cytokinesis, apoptosis and survivin: three for tango?, in Cell Death Differ, 8/2001, S.4-5.
16. ↑ Altieri DC, Survivin, versatile modulation of cell division and apoptosis in cancer., in Oncogene, 22/2003, S.8581-9.