Antibiotika

Antibiotika (v. altgriech. ἀντί- „anstelle, gegen“ und βίος „Leben“ mit lateinischer Endung; Einzahl Antibiotikum) sind Medikamente, mit denen Infektionskrankheiten behandelt werden. Antibiotika werden in der Medizin gegen bakterielle Infektionen oder Infektionen durch Protozoen eingesetzt. Zudem spricht man im Zusammenhang mit desinfizierend wirkenden Pflanzen von pflanzlichen Antibiotika.^[1]

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Nomenklatur

Dem heutigen allgemeinen, wie auch fachsprachlichen Gebrauch nach wird das Wort „Antibiotika“ synonym zu „Antiinfektiva“ gebraucht, wobei letzteres (auch im internationalen Sprachgebrauch) der sinnvollere Begriff ist. Im ursprünglichen Sinn sind Antibiotika natürlich gebildete, niedermolekulare Stoffwechselprodukte von Pilzen oder Bakterien, die schon in geringer Menge das Wachstum von anderen Mikroorganismen hemmen oder diese abtöten. Darüber hinaus werden inzwischen auch solche Medikamente mit antimikrobieller Wirkung (Antiinfektiva) als Antibiotika bezeichnet, die in der Natur nicht vorkommen und synthetisch oder gentechnisch gewonnen werden. Die Bezeichnung Chemotherapeutikum für Antiinfektivum leitet sich historisch vom Sulfonamid her, das als chemische Substanz das erste effektive Antiinfektivum darstellte. Dieser Begriff sollte nach Übereinkunft der entsprechenden Wissenschaftsdisziplinen aber den antineoplastischen (gegen Krebs u. ä. gerichteten) Medikamenten (beispielsweise Zytostatika) vorbehalten bleiben.

Antibiotika können auf drei Arten wirken:

• bakteriostatisch (Bakterien werden an der Vermehrung gehindert)
• bakterizid (Bakterien werden zwar getötet, sind aber weiterhin physisch vorhanden)
• bakteriolytisch (Bakterien werden getötet und deren Zellwand aufgelöst)

Arzneimittel gegen Virusinfektionen heißen Virostatika, solche gegen Pilzinfektionen heißen Antimykotika und Mittel gegen Wurminfektionen nennt man Anthelminthika.

Geschichte

Die Entdeckung und die Anwendung der Antibiotika gehören zu den bedeutendsten Entwicklungen der Medizingeschichte.

Das 1910 von Paul Ehrlich eingeführte Salvarsan kann als erstes Antibiotikum der Geschichte angesehen werden. Sein Wirkungsspektrum war zwar auf Spirochäten begrenzt (Schmalspektrumantibiotikum); es ermöglichte dadurch aber erstmals eine wirksame und relativ ungefährliche Therapie der damals weit verbreiteten Syphilis. Salvarsan ist in der modernen Medizin inzwischen von neueren Wirkstoffen abgelöst worden.

Als zweites wirksames Antiinfektivum wurde 1935 das von Gerhard Domagk entdeckte Sulfonamid auf den Markt gebracht. Sulfonamide sind keine Antibiotika im eigentlichen Sinne, sondern Wachstumsfaktoranaloga. Sie werden nicht von Mikroorganismen erzeugt, sondern durch chemische Synthese gewonnen. Das Wort Wachstumsfaktoranalogon bezeichnet eine Substanz, welche einem Wachstumsfaktor ähnlich ist, aber in der Zelle nicht dieselbe Funktion ausüben kann. Die Sulfonamide greifen beispielsweise in den Folsäurestoffwechsel der Bakterien ein, indem sie an Enzyme binden, die für die Folsäuresynthese wichtig sind, diese damit blockieren und einen weiteren Syntheseschritt verhindern. Sulfonamide werden heute meist in Kombinationen (Cotrimoxazol) eingesetzt. Ein weiteres medizinisch anwendbares Antibiotikum nach den Sulfonamiden war das Penicillin, welches von Alexander Fleming entdeckt wurde und mit dem der eigentliche Siegeszug der Antibiotika durch die Medizin begann. Die Erfolge des Penicillins führten zur Suche und Entdeckung vieler weiterer Antibiotika: Streptomycin, Chloramphenicol, Aureomycin, Tetracyclin und viele andere. Die meisten heute bekannten Antibiotika leiten sich von Naturstoffen ab.^[2]

Der bekannteste „Produzent“ von Antibiotika ist der Schimmelpilz Penicillium chrysogenum (früher P. notatum), dessen antibiotische Eigenschaften bereits 1897 von Ernest Duchesne beschrieben worden waren. Sein Produkt, das Penicillin, ist heute in der Laiensprache ein Synonym für Antibiotikum. Auch heute noch werden zahlreiche medizinisch verwendeten Antibiotika biotechnologisch von Bakterien wie den Streptomyceten produziert. Eine ebenfalls sehr große Gruppe von Antibiotika sind chemisch veränderte Semisyntheseprodukte, die sich aber auch von natürlichen Produzenten ableiten. Nicht selten werden solche Substanzen aber heute mit modernen chemischen Methoden auch vollsynthetisch hergestellt, d.h. man verzichtet vollständig auf einen biotechnologischen Verfahrenschritt.

Heute zählen Antibiotika zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten, mit dreizehn Prozent Marktanteil bilden sie den größten Einzelbereich im gesamten Arzneimittelverbrauch. Von den heute etwa 8.000 bekannten antibiotischen Substanzen werden nur etwa 80 therapeutisch angewendet. In Deutschland sind 2005 laut BfArM insgesamt 2.775 Antibiotika-Präparate zugelassen. 1987 hatten 10 bis 15 dieser Präparate einen Marktanteil von etwa vier Fünftel des Gesamtumsatzes. Im Jahr 1997 betrug der Anteil des Penicillins 9 %.

In den 1970er und 1980er Jahren wurde verstärkt auf dem Gebiet der Antibiotika geforscht. Moderne Arzneistoff-Forschung widmet sich mehr Therapien von Volkskrankheiten, also Tumoren, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Alzheimer und Osteoporose.

Wirkung

Ansatzpunkt für die gewünschte Wirkung ist eine Struktur oder ein Mechanismus, der in menschlichen Zellen so nicht vorkommt. So kann die Wirkung beispielsweise durch eine Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese, der Proteinsynthese am Ribosom, der DNA-Replikation oder der Folsäuresynthese erfolgen. Bakterien sind die einzigen Organismen, deren Zellwand aus Murein besteht. Dieser Zucker kommt weltweit nur in Bakterien vor – kein anderes Lebewesen kann Murein produzieren. Ferner besitzen Bakterien andere Ribosomen zur Proteinbiosynthese und andere Enzyme zur DNA-Replikation als der Mensch. Menschliche Zellen bilden auch keine Folsäure wie Bakterien, sondern nehmen sie fertig mit der Nahrung auf. Nur so ist es möglich, dass Antibiotika für den Menschen vergleichsweise gut verträglich sind.

Man unterscheidet verschiedene Antibiotika-Gruppen, welche unterschiedliche Angriffsorte und Wirkungsweisen aufweisen.

β-Lactame

β-Lactam-Antibiotika (kurz auch: β-Lactame) binden an das PBP (Penicillin-Binde-Protein oder auch Transpeptidase). Dieses Protein ist zuständig für das Entstehen der Peptidbindungen in der Zellwand. Durch das inaktive PBP entstehen beim Bakterienwachstum Löcher in der Zellwand, was die Ursache für das Eindringen von Wasser ist. Nach gewisser Zeit platzt die Bakterienzelle. β-Lactame wirken i.a. bakterizid. Typische Arten von β-Lactamen sind Penicilline, Cephalosporine, Monobactame, Carbapeneme. Clavulansäure oder Sulbactam werden als β-Lactamase(=Penicillinase)-Hemmer in Kombination gegeben, im besonderen bei Carboxy-Penicillinen.

Glykopeptide

Ihr Angriffsort ist ebenso die Zellwand, allerdings fügen sie sich direkt in die Struktur der Zellwand ein. Dadurch entstehen Löcher und Wasser kann eindringen. Sie wirken ausschließlich auf grampositive Bakterien. Ihre Wirkungsweise ist bakterizid.

Tetracycline

Tetracycline wirken gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. Tetracycline lagern sich an die 30 S-Ribosomenuntereinheit an und verhindern damit die Anlagerung der tRNA, wodurch keine Proteine gebildet werden können. Die Wirkungsweise ist bakteriostatisch. Durch Calciumionen etwa in der Milch oder in Antacida werden die Tetracycline inaktiviert. Zu den Antacida oder Milchprodukten sollte bei der Einnahme deshalb ein Abstand von mindestens zwei Stunden eingehalten werden.

Aminoglycosid-Antibiotika

Aminoglycosid-Antibiotika lagern sich auch an die 30 S-Ribosomen an, wobei aber die Proteinbiosynthese noch stattfindet. Es entstehen Nonsensproteine, die das Bakterium nicht nutzen kann und sogar den Aufbau der Zellwand behindern. Dieses Antibiotikum ist bakterizid.

Makrolid-Antibiotika

Makrolid-Antibiotika binden sich an die 50 S-Ribosomenuntereinheiten. Der Tunnel durch den die neu gebildete Polypetidkette das Ribosom verlässt ist durch sie blockiert. In Folge dessen kann die Proteinbiosynthese nur bei wenigen Zyklen (etwa vier) stattfinden und steht dann still, weshalb man sie auch Translationshemmer nennt. Dieses Antibiotikum ist bakteriostatisch.

Polypeptid-Antibiotika

Polypeptid-Antibiotika haben ihren Angriffsort in der Cytoplasma-Membran. Die Kontrollmechanismen sind gestört, weshalb unerwünschte oder gar schädliche Stoffe eindringen können.

Chinolone

Chinolone sind im Grunde genommen keine Antibiotika nach der alten Definition. Sie werden ausschließlich synthetisch hergestellt. Sie werden auch Gyrasehemmer genannt. Das Enzym DNA-Gyrase ist für das platzsparende Verdrillen der DNA-Stränge zuständig, aber auch dafür, während der Replikation die auftretenden Spannungen im DNA-Strang zu beseitigen. Durch die Verabreichung des Antibiotikums wird dieses Enzym inaktiviert.

Sulfonamide

Sulfonamide werden auch als Wachstumsfaktoranaloga bezeichnet. Dies liegt an ihrer Wirkungsweise. Sie stören die Folsäuresynthese und weil Folsäure wichtig für die Nucleinsäuresynthese ist, wird damit die Vermehrung der Bakterienzelle behindert.

Nebenwirkungen

In der Regel sind Antibiotika gut verträglich und haben eine große therapeutische Breite. Hauptnebenwirkungen sind Allergien, Störungen der Darmflora (Antibiotika-assoziierte Diarrhoe und das Auftreten von Pilzinfektionen, selten pseudomembranöse Colitis). Eher selten verursachen Antibiotika organtoxische Wirkungen, etwa Gentamicin Nieren- und Hörschäden. Manche Antibiotika wie Bacitracin oder Colistin zeigen bei systemischer (innerlicher) Verabreichung so starke Nebenwirkungen, dass sie nur örtlich angewendet werden. Man spricht in diesem Falle von Lokalantibiotika.

Bei manchen Infektionen wie der Lues oder Borreliose können Antibiotika eine so genannte Herxheimer Reaktion auslösen, bei der der Organismus mit Giftstoffen aus abgetöteten Bakterien überschwemmt wird.

Resistenz

Unter Antibiotikaresistenz versteht man die erworbene Widerstandsfähigkeit von Bakterien gegen Antibiotika gegen die sie normaler Weise empfindlich wären. Bei resistenten Bakterien führt die Behandlung mit einem bestimmten oder mehreren Antibiotika nicht zum Absterben oder der Wachstumshemmung der Bakterien. Antibiotikaresistenz ist ein wachsendes Problem. Im Jahr 2005 infizierten sich rund drei Millionen Europäer mit Keimen, die gegen bekannte Antibiotika resistent sind – 50.000 von ihnen starben daran. ^[3]

Antibiotika in der Landwirtschaft

Antibiotika werden besonders in der Tierhaltung eingesetzt. Zu unterscheiden sind dabei zwei verschiedene Einsatzarten: Einerseits als Arzneimittel, das gezielt im Rahmen einer veterinärmedizinischen Behandlung eingesetzt wird; andererseits als Futterzusatz, der gegen Infektionen vorbeugt, damit Leistung und Wachstum gesteigert werden.^[4] Umstritten ist besonders der Einsatz von Antibiotika als Futterzusatz. Diese Einsatzart ist verboten in den skandinavischen Ländern, im Vorarlberg seit 1997 und in der Schweiz seit 1999.^[5]

Wenn ein einzelnes Tier an einem bakteriellen Infekt erkrankt ist, wird in einer veterinärmedizinischen Behandlung dem ganzen Bestand Antibiotika verabreicht. Die Folgen sind noch nicht erforscht, das Antibiotikum kann dadurch unwirksam werden, da die Bakterien resistent werden können.

Andere Anwendungsgebiete

Antibiotika werden auch als Selektionsmittel in der Molekularbiologie verwendet. Beim Klonieren wird die Eigenschaft der Resistenz gegen ein bestimmtes Antibiotikum als Erkennungszeichen benutzt, ob ein Stamm ein bestimmtes Gen trägt, das man dem Bakterium einbauen möchte. Sowohl das neue Gen als auch die Resistenzinformationen sind auf einem Plasmid lokalisiert. Das Bakterium wird auf einem Medium vermehrt, welches das entsprechende Antibiotikum enthält. Dadurch wird auch ein späterer Verlust des Plasmids verhindert, da bei Verlust auch die Resistenz verloren geht und das Bakterium auf dem Medium stirbt.

Systematik nach Wirkprinzip

• Zellwandsynthesehemmer
  • (β-Lactam-Antibiotika):
    • Carbapeneme: Imipenem, Meropenem, Ertapenem
    • Cephalosporine
    • Monobactame: Aztreonam
    • Penicilline: Penicillin G (Benzylpenicillin), Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)
      • Acylaminopenicilline: Piperacillin, Mezlocillin
      • Aminopenicilline: Ampicillin, Amoxicillin
      • Isoxazolylpenicilline: Flucloxacillin, Methicillin, Oxacillin
    • β-Lactamase-Hemmer: Clavulansäure, Sulbactam, Tazobactam
    • Sultamicillin
  • Fosfomycin
  • Glycopeptide:
    • Teicoplanin, Vancomycin
  • Polypeptide:
    • Bacitracin, Colistin, Gramicidin, Polymyxin B, Tyrothricin
• Hemmer der Proteinbiosynthese am Ribosom:
  • Aminoglykoside:
    • Amikacin, Gentamicin, Kanamycin, Neomycin, Netilmicin, Streptomycin, Tobramycin
  • Chloramphenicol
  • Fusidinsäure
  • Ketolide:
    • Cethromycin
    • Narbomycin
    • Telithromycin
  • Lincosamide:
    • Clindamycin, Lincomycin
  • Lipopeptide:
    • Daptomycin
  • Streptogramine:
    • Dalfopristin, Quinupristin
  • Makrolide:
    • Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin
  • Oxazolidinone:
    • Linezolid
  • Tetracycline:
    • Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin
• Gyrase-Hemmer (Hemmer der DNA-Replikation):
  • Fluorchinolone:
    • Generation 1: Norfloxacin
    • Generation 2: Ciprofloxacin, Enoxacin, Ofloxacin
    • Generation 3: Levofloxacin
    • Generation 4: Moxifloxacin
  • Nitroimidazole:
    • Metronidazol, Tinidazol
  • Aminocumarine
• Folsäureantagonisten:
  • Sulfonamide:
    • Sulfadiazin, Sulfadoxin, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin
  • Diaminopyrimidine:
    • Pyrimethamin, Trimethoprim
• Ansamycine (Hemmer der bakteriellen RNA-Polymerase):
  • Rifampicin
• Stoffwechselweghemmer
  • Fosmidomycin

Kritik

Die Wirksamkeit von Antibiotika steht außer Frage und ist in vielen Fällen lebensrettend. Der zum Teil unkritische und massenhafte Einsatz von Antibiotika zur Krankheitsbekämpfung und bis vor kurzem sogar zur Krankheitsvorbeugung und Leistungssteigerung in der Tiermast wird von vielen Medizinern abgelehnt. Doch neben dem relativ gut untersuchten und oben beschriebenen gravierenden Problem der Resistenzbildung stellen auch die beschriebenen Nebenwirkungen ein nicht zu unterschätzendes Problem dar: Systemisch wirkende (und hier insbesondere die über den Verdauungstrakt zugeführten) Antibiotika können die immunrelevante Darm- und Scheidenflora schädigen, indem sie dort lebende nützliche Bakterienpopulationen abtöten oder zumindest schädigen. Die Gewichtung der verschiedenen Bakterienarten im Darm oder in der Scheide verschiebt sich, so dass die Vermehrung normalerweise seltener Bakterien oder auch Pilze begünstigt werden kann. So kann es zu postantibiotischen Infektionen kommen, Beispiele sind die Antibiotika-induzierte Diarrhoe, die durch das Bakterium Clostridium difficile ausgelöste pseudomembranöse Colitis oder die durch den Hefepilz Candida albicans ausgelöste Kandidose, die die häufigste vaginale Pilzinfektion darstellt.

Eine solche Entgleisung kann mit besonderer Ernährung mit Naturjoghurt nicht ausgeglichen werden. Auch der Nutzen einer lokalen Anwendung von Naturjoghurt in der Vagina konnte nicht nachgewiesen werden.^[6] Naturheilkundler empfehlen insbesondere bei Kindern im Anschluss an eine Antibiotikabehandlung eine mikrobiologische Therapie.

Zweimal tägliche Einnahme eines probiotischen Trunks, der Lactobacillus casei, L. bulgaricus und Streptococcus thermophilus enthielt, während der Antibiotikatherapie und noch eine Woche danach, verringert einer kontrollierten Studie zufolge das Risiko sowohl des Antibiotika-assoziierten Durchfalls als auch des C.-difficile-assoziierten Durchfalls hoch signifikant.^[7]

Ein weiteres Risiko sind Penicillin- oder Sulfonamidallergien, die insbesondere bei intravenöser Gabe gefährlich werden können (anaphylaktischer Schock).

Auch die Langzeitfolgen des Antibiotikaeinsatzes wurden bisher kaum untersucht. Die Endosymbiontentheorie der amerikanischen Biologin Lynn Margulis weist darauf hin, dass die menschlichen Zellorganellen evolutionsbiologisch aus einer Kooperation verschiedener Bakterienarten entstanden sein könnten. Antibiotika könnten - nicht nur deswegen - auch menschliche Zellen schädigen.^(Quelle?) Einzige Ausnahme sind die Penicilline, die wegen ihres Wirkungmechanismus fast nur Bakterien ins Visier nehmen (Eukaryonten und Endosymbionten bilden kein Murein) und im Allgemeinen - von allergischen Reaktionen abgesehen - gut verträglich sind und teilweise auch in der Schwangerschaft angewendet werden können.

Kinder, die im ersten Lebensjahr mit Antibiotika behandelt werden, haben möglicherweise ein zweifach erhöhtes Asthmarisiko.^[8][9]

Es ist allgemein bekannt und nachgewiesen, dass Tetracycline Zahnschmelzdefekte verursachen können. Bei Verabreichung von Tetracyclinen vor dem achten Lebensjahr werden diese während der Mineralisation, in Form von Komplexen mit Kalzium-Orthophosphat, in den Zahnschmelz eingelagert. Die Oxydation der genannten Komplexe führt letztlich zu den bekannten blass-gelben bis braun-grauen Verfärbungen. Sowohl Milchzähne als auch bleibende Zähne können davon betroffen werden.

Bei leichteren bakteriellen Infektionen ist ein Nutzen der Antibiotikatherapie auch nicht erwiesen. Weiterhin sind einige Erkrankungen, beispielsweise obere Atemwegsinfekte, oft viral bedingt und Antibiotika bei dieser Pathogenese unwirksam (Ausnahme: Eine bakterielle Superinfektion soll verhindert werden).

Aus diesen und weiteren Gründen sollte die Indikation für eine Antibiotikatherapie kritisch (zurückhaltend) gestellt werden.

Antibiotika können auch durch Impfungen (Pneumokokken, HiB, Influenza) eingespart werden. Siehe hierzu aber auch Impfkritik.

Antibiotika und Antibiotikarückstände in der Umwelt

  Arzneimittel, und damit auch Antibiotika, sind aufgrund ihrer Bestimmung in der Regel biologisch hochaktive Stoffe, die selbst oder deren Metabolite (Stoffwechselprodukte) in der Umwelt bei entsprechenden Konzentrationen zu Schäden führen können. Aufgrund verbesserter Analysetechniken werden seit etwa Mitte der 1990er Jahre vermehrt Arzneimittel bzw. deren Rückstände in Oberflächen-, Grund- und Trinkwässern nachgewiesen. In den letzten 50 Jahren wurde insgesamt rund eine Million Tonnen verschiedener Antibiotika in die Biosphäre freigesetzt. Eintragsquellen in die Umwelt sind neben den Ausscheidungen (Urin, Kot) von Mensch und Tier auch weggeworfene ungebrauchte Arzneimittel.

Es wird befürchtet, dass sich durch das Vorhandensein von Arzneimitteln bzw. deren Rückstände in der Umwelt leichter Resistenzen insbesondere bei Bakterien gegen Antibiotika ausbilden können.

Antibiotika werden in zunehmendem Maße in der Massentierhaltung eingesetzt; wenn ein Tier an einem bakteriellen Infekt erkrankt ist, wird der ganze Bestand mit Antibiotika behandelt. Die Folgen sind noch nicht erforscht, das Antibiotikum kann dadurch unwirksam werden, da die Bakterien resistent werden können.

Literatur

• Ursula Theuretzbacher: Mikrobiologie im klinischen Alltag. Erreger, Diagnostik, Therapie. Kohlhammer, Stuttgart 1999/2005 (2. Auflage) ISBN 3-17-016665-4
• Claus Simon, Wolfgang Stille: Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis. Schattauer, Stuttgart 1985, ISBN 3-7945-1970-1
• Wolfgang Stille, Hans-Reinhard Brodt, Andreas H. Groll, Gudrun Just-Nübling: Antibiotika-Therapie. Schattauer, Stuttgart 2006 (1. Nachdruck der 11. Auflage), ISBN 3-7945-2160-9
• Peter Heisig: Was ist neu an Ketoliden und Oxazolidinonen? Wirkungs- und Resistenzmechanismen. In: Pharmazie in unserer Zeit 33(1), S. 10-19 (2004), ISSN 0048-3664
• Radka Alexy, Klaus Kümmerer: Antibiotika in der Umwelt. KA-Abwasser, Abfall 52(5), S. 563-571 (2005), ISSN 1616-430X

Quellen

1. ↑ Petra Neumayer Natürliche Antibiotika listet antibiotisch wirksame Pflanzen und Pflanzenprodukte wie Knoblauch, Aloe Vera, Teebaumöl, Thymian, Zwiebel auf und behandelt deren antibiotisch wirkende Inhaltsstoffe.
2. ↑ F. von Nussbaum, M. Brands, B. Hinzen, S. Weigand, D. Häbich, Angew. Chem. 2006, 118, 5194–5254; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5072–5129. Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie – Exodus oder Renaissance? PMID 16881035
3. ↑ heise.de: Mediziner warnen vor „Post-Antibiotika-Zeitalter“
4. ↑ Antibiotika und Medikamente in der Tierhaltung, Merkblatt der Internationalen Bodenseekonferenz
5. ↑ SR 910.1 Bundesgesetz über die Landwirtschaft, Art. 160, Abs. 8
6. ↑ Marie Pirotta, et al. Effect of lactobacillus in preventing post-antibiotic vulvovaginal candidiasis: a randomised controlled trial. In: BMJ 2004; 329(7465): 548
7. ↑ Hickson M et al.: Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial, BMJ 2007, Jul 14; 335 (7610):80
8. ↑ Marra et al.: Does antibiotic exposure during infancy lead to development of asthma?: a systematic review and metaanalysis. In: Chest 2006; 129(3): 610-618
9. ↑ Kozyrskyj et al.: Increased Risk of Childhood Asthma From Antibiotic Use in Early Life. In: Chest 2007; 131: 1753-1759

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