Adalimumab

Adalimumab (Handelsname Humira^® ; Hersteller Abbott Laboratories) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der monoklonalen Antikörper, der an den Tumornekrosefaktor alpha bindet und ihn neutralisiert und in der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans und Morbus Crohn eingesetzt wird.

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Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Adalimumab ist in der Europäischen Union und der Schweiz zugelassen zur Behandlung von

• mäßiger bis schwerer Rheumatoider Arthritis in Kombination mit Methotrexat, bei Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat auch als Monotherapie,
• aktiver und progressiver Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, bei denen eine Basistherapie nicht erfolgreich war,
• schwerer aktiver ankylosierenden Spondylitis bei Erwachsenen, bei denen eine konventionelle Therapie nicht erfolgreich war,
• schwergradiger, aktiver Morbus Crohn bei Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Glukokortikoid oder einem Immunsuppressivum nicht erfolgreich war.

Für die Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis und Schuppenflechte vom Plaque-Typ wurden klinische Studien der Phase III durchgeführt, die Zulassung liegt aber noch nicht vor.^[1]

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

In der Regel wird bei Erwachsenen Adalimumab in einer Dosis von 40 mg jede zweite Woche subkutan injiziert. Oft führen die Patienten dies nach entsprechender Einweisung selbständig durch. Ein Ansprechen der Behandlung sollte innerhalb von zwölf Wochen zu beobachten sein. In klinischen Studien wurden Patienten teilweise bis zu fünf Jahre lang mit Adalimumab behandelt. Bei Morbus Crohn wird mit einer Erstdosis von 80 mg bis maximal 160 mg begonnen.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Gegenanzeigen sind eine Überempfindlichkeit gegen Adalimumab oder einen der sonstigen Bestandteile, ferner schwere Infektionen wie aktive Tuberkulose, Sepsis und opportunistische Infektionen sowie Herzinsuffizienz. Infektionen sind deshalb so kritisch, weil aufgrund des immunsupprimierenden Wirkungsmechanismus von Adalimumab die körpereigene Abwehr gegen die Infektion geschwächt wird.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die Anwendung von Adalimumab in der Monotherapie ohne Methotrexat führte zu einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab. Bei Monotherapie ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, das Antikörper gegen Adalimumab gebildet werden; dadurch wird die Clearance erhöht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Adalimumab und Etanercept wurden schwere Infektionen beobachtet, ohne dass die Kombinationstherapie einen zusätzlichen Nutzen aufwies; deshalb wird diese Kombination nicht empfohlen.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Die Wirkungen von Adalimumab bei schwangeren Frauen sind nicht bekannt, deshalb wird die Anwendung während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Ob Adalimumab in die Muttermilch übergeht, ist ebenfalls nicht bekannt, deshalb sollte während und bis fünf Monate nach der Behandlung nicht gestillt werden.

Besondere Patientengruppen

Adalimumab wurde noch nicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen untersucht. Studien mit Kindern und Jugendlichen, die an juveniler idiopathischer Arthritis leiden, wurden durchgeführt, es liegt aber noch keine Zulassung vor.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Die häufigste Nebenwirkung ist eine Reaktionen an der Injektionsstelle. Häufig sind Infektionen, Schwindel und Kopfschmerzen, Durchfall und Übelkeit, eine Erhöhung der Leberwerte, Hautausschlag, Muskelschmerzen und Fieber. Unter den schwer verlaufenden Nebenwirkungen sind insbesondere Infektionen zu nennen, die aufgrund der immunsupprimierenden Wirkung von Adalimumab einen besonders schweren Verlauf nehmen können. Aus diesem Grund müssen Patienten, die mit Adalimumab behandelt werden, besonders sorgfältig auf Infektionskrankheiten untersucht und überwacht werden. Allergische Reaktionen wurden gelegentlich beobachtet, Anaphylaxie ist aber sehr selten. Es wurden in klinischen Studien mit Adalimumab im Vergleich zu Placebo mehr (wenn auch seltene) Fälle von malignen Erkrankungen, einschließlich Lymphomen, beobachtet. Ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Erkrankungen kann bei mit Adalimumab oder mit anderen TNF-Antagonisten behandelten Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Handelsnamen und Darreichungsformen

EU: Humira^® 40 mg Adalimumab in 0,8 ml Injektionslösung und in gleicher Dosierung als Pen (Humira PEN^®). Adalimumab wurde in der EU auch unter dem Markennamen Trudexa^® zugelassen, aber nie in den Verkehr gebracht. Die Zulassung für Trudexa^® wurde zwischenzeitlich aus kommerziellen Gründen zurückgegeben.^[2]

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Adalimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der hoch spezifisch an das Protein Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) bindet und seine Wirkung neutralisiert. TNF-α ist ein wichtiger Signalstoff des Immunsystems. Bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis liegt TNF-α in erhöhter Konzentration vor; die Neutralisierung von TNF-α durch Adalimumab führt zu einer raschen Besserung verschiedener Entzündungsparameter wie C-reaktives Protein und Interleukin-6. In placebokontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten nach Adalimumab-Behandlung deutlich verbessertes Ansprechen entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) zeigten. Auch ein verzögertes Fortschreiten der Erkrankung und eine verbesserte Lebensqualität konnte festgestellt werden. Die Verbesserung wurde bis zu drei Jahre lang bestimmt und hielt über diesen Zeitraum an.

Arzneistoffe, die ähnlich wie Adalimumab als TNF-Antagonist wirken, sind der chimäre monoklonale Antikörper Infliximab und das Fusionsprotein Etanercept.

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Bioverfügbarkeit

Die Resorption von Adalimumab nach Injektion ist sehr langsam; die maximale Plasmakonzentration wurde nach fünf Tagen beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 64 Prozent.

Toxikologie

Eine dosisbegrenzende Toxizität wurde während der klinischen Studien nicht beobachtet. In Tierversuchen mit Nagetieren war eine fast 2000fache Überdosis gut verträglich. In Versuchen mit Javaneraffen wurde für Adalimumab ein NOAEL von 32 mg/kg bestimmt.

Sonstige Informationen

Chemische Informationen

Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der in CHO-Zellen produziert wird. Der Antikörper wird mit den Hilfsstoffen Mannitol, Citronensäuremonohydrat, Natriumcitrat, Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, Dinatriumphosphatdihydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid und Wasser für Injektionszwecke zu einer Injektionslösung mit 40 mg Adalimumab in 0,8 ml Lösung verarbeitet.

Geschichtliches

Adalimumab wurde in Zusammenarbeit zwischen dem britischen Biotechnologieunternehmen Cambridge Antibody Technology (heute Teil von AstraZeneca) und dem Pharmaunternehmen BASF-Knoll Pharma, heute Abbott Laboratories, identifiziert und optimiert. Im Gegensatz zu vielen anderen Antikörpern wurde Adalimumab durch Phagen-Display aus einer Bank humaner Immunglobulinsequenzen identifiziert. Adalimumab ist somit ein vollständig humaner Antikörper. Die Markteinführung von Humira^® war im Dezember 2002 in den USA; die Zulassung für die Europäische Union wurde im September 2003 erteilt. Humira ist mit 2 Milliarden US-$ Jahresumsatz einer der kommerziell erfolgreichsten monoklonalen Antikörper.^[3]

Quellen

1. ↑ Informationen zu Adalimumab-Indikationen bei Cambridge Antibody Technology
2. ↑ Rückgabe Marktzulassung Trudexa^® (englisch, pdf)
3. ↑ Geschäftsbericht Abbott 2006

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