Mesalazin

Mesalazin (INN), auch 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), ist ein Amin-Derivat der Salicylsäure und wird als entzündungshemmender Arzneistoff in der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) angewendet.

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Chemische Eigenschaften

• Aggregatzustand: fest
• Schmelzpunkt: 180-183 °C
• Löslichkeit:
  • 0,84 g/L in Wasser (20 °C)
  • Löslich in HCl und verdünnter NaOH
  • wenig löslich in Alkohol
  • praktisch unlöslich in Aceton und Ether

Wirkungsweise

Inhibition des Arachidonsäuremetabolismus

5-Aminosalicylsäure scheint die Produktion proinflammatorischer Arachidonsäuremetaboliten wie Prostaglandine und Leukotriene zu hemmen. 5-Aminosalicylsäure unterscheidet sich nur durch eine Aminogruppe von der Salicylsäure, dem Wirkstoff des Aspirins und Hemmer von COX1 und COX2, weshalb eine ähnliche Wirkung auf die Cyclooxygenase und somit dem Arachidonstoffwechsel nahe liegt.

Wirkung als „Radikalenfänger“

In Gewebeproben von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden erhöhte Konzentrationen von reaktiven Radikalen gefunden. In einigen Studien wurde gezeigt, dass 5-ASA die Konzentration DNA-schädigender Sauerstoff- und Stickstoffradikale senkt, indem es die Wirkung des schützenden Hitzeschockproteins Hsp72 erhöht.

Immunsuppressive Aktivität

5-ASA scheint die DNA-Synthese und Proliferation von potentiell pathogenen T-und B-Zellpopulationen zu hemmen. Dies geschieht u. a. durch Hemmung aktivierender Cytokine (s. u.). Ferner scheint 5-ASA auch die Sekretion von Antikörpern zu hemmen. 5-ASA moduliert weitere Funktionen des Immunsystems, indem es wichtige Lymphozyten und Makrophagen funktionen inhibiert. Dazu gehören Adhäsion, Chemotaxis und Phagozytose. Die Adhäsion scheint durch eine Hemmung des Enzyms AICAR (5-Aminoimidazol-4-carboxamid-Ribonukleotid)-Transformylase bewirkt, dadurch kommt es zur Anhäufung von Adenosin. Der erhöhte Adenosinspiegel dämpft dann das Entzündunggeschehen durch Hemmung der Adhäsion von Leukozyten an den Endothelzellen.

Hemmung der Zytokinsynthese

5-ASA hemmt die Bildung und Wirkung von IL-1, IL-2, TNF-α und NFκ-B (5-ASA hemmt die Phosphorylierung von RelA einem Mediator von NFκB und inhibiert die Verminderung eines NFκB Inhibitors). Also wirkt 5-ASA auch hier antiinflammatorisch und antiproliferativ.

Anwendung

5-Aminosalicylsäure wird aus der Prodrug Sulfasalazin erst im Kolon durch das bakterielle Enzym Azoreduktase freigesetzt. Als weiteres Spaltprodukt entsteht Sulfapyridin, welches auch entzündungshemmend wirksam ist und zur Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird. Es ist aber auch für einen Großteil der Nebenwirkungen von Sulfasalazin verantwortlich (s. u.). Deshalb wurde in der jüngsten Vergangenheit versucht 5-ASA von Sulfasalazin zu entkoppeln. Orales 5-ASA allein wird zu schnell im Jejunum absorbiert und ist deshalb uneffizient für Patienten mit Erkrankungen des Dünn- oder Dickdarms. Bei den Neuentwicklungen gibt es Medikamente, die 5-ASA Moleküle in Acrylharze oder Ethylcellulose verpacken. Diese setzten 5-ASA erst bei einem höheren pH-Wert frei, und sorgen damit für eine gewisse Verzögerung. Beispiele hierfür sind Asacolitin^®, Pentasa^® und Salofalk^®. Eine andere Gruppe setzt auf eine verzögerte Freisetzung durch eine Dimerisierung der Aminosalicylsäuremoleküle, z. B. Olsalazin (Dipentum^®) oder Balsalazid (nicht in Deutschland?). Sulfasalazin wird aufgrund seiner Nebenwirkungen nicht mehr als beste Therapie empfohlen, ist jedoch günstiger als 5-ASA alleine.

• Anwendung bei Colitis ulcerosa
  5-ASA gehört in seinen unterschiedlichen Galeniken zur Standardtherapie der Colitis ulcerosa. Bei milder bis mäßig gradiger Colitis ulcerosa dosiert man die 5-ASA mit bis zu 6 g/d. Zu einer Remissionsinduktion kommt es bei 50-80 % der Patienten. Die unterschiedlichen Präparate wirken hier ungefähr gleich gut. Es gibt jedoch Untersuchungen, die zeigen, dass Balsalazid besser wirkt als andere 5-ASA Präparate. Bei einem distalen Kolonbefall ist auch eine topische Anwendung möglich.
  5-ASA wird auch zur Remissionserhaltung mit 1-2 g/d dosiert. Untersuchungen haben gezeigt, dass es bei einer Dosierung von 2g/d zu einer Verminderung eines Wiederauftretens von 70-30 % kommt.
  Bei schwererer Erkrankung kann 5-ASA auch in Kombination mit Steroiden benutzt werden.

• Anwendung bei Morbus Crohn
  Bei einer Dosierung von etwa 4 g/d kommt es zur Verminderung der Krankheitsaktivität bei leichten bis mittleren Schüben des M. Crohn. 5-ASA wirkt jedoch bei Crohn induzierter Colitis besser als bei Ileitis. Auch hier kann 5-ASA zur Remissionserhaltung genutzt werden.

• Senkung des Risikos für Dickdarmkarzinom
  Abhängig von Stärke und Dauer der Erkrankung kommt es bei der Erkrankung mit Colitis ulcerosa zu einer Erhöhung des Risikos einer Dickdarmkrebserkrankung. Zusätzliche Erhöhung des Risikos besteht bei einer positiven Familienanamnese. Die antiproliferativen Eigenschaften einer COX, NFkappaB, bcl2, MAPK, und durch COX die PPARgamma Inhibition wirken sich direkt aus. Ferner senkt 5-ASA die Konzentration von DNA schädigenden Radikalen (s. o.). Durchschnittlich soll das Karzinomrisiko um bis zu 50 % gesenkt werden (bei Erkrankung mit Colitis ulcerosa).

Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen treten bei Behandlung mit Sulfasalazin und 5-ASA alleine auf, jedoch sind sie viel häufiger durch Sulfaapyridin verursacht: 20 % der Patienten vertragen Sulfasalazin nicht, sondern nur reine 5-ASA Produkte. Agranulozytose, die schwerste Nebenwirkung, soll nur durch Sulfapyridin verursacht werden.

• Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (insb. Osalazin)
• Hautreaktionen: Juckreiz, Exantheme
• seltene Hämatopoesestörungen: Leukopenie, Agranulozytose
• bei Männern: Oligospermie, Azoospermie
• Hypersensitivität: Pankreatitis, Pneumonitis
• selten: interstitielle Nephritis (<1:500)
• bei hoher Dosis evtl. reversibler Haarausfall

Schwangerschaft

Im Rahmen einer Studie, in der 5-Aminosalizylsäurepräparate während der Schwangerschaft weitergenommen wurden, konnten keine negativen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder den Fötus festgestellt werden. Eine Rücksprache mit dem Arzt wird jedoch unbedingt empfohlen.

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