Wie Zellen schädigende Verklumpungen von Proteinen auflösen können

Forscher entschlüsseln fundamentalen Mechanismus mit Hilfe von In-vitro-Experimenten

13.08.2015 - Deutschland

Verklumpte Proteine können mit Hilfe zellulärer Reparatursysteme aufgelöst werden. Der fundamentale Mechanismus, der in menschlichen Zellen beim Auflösen dieser Proteinaggregate zum Tragen kommt, ist jetzt von Heidelberger Wissenschaftlern entschlüsselt worden. Wie ihre In-vitro-Experimente zeigen, handelt es sich um einen mehrstufigen biochemischen Vorgang, bei dem Proteinmoleküle aus den Verklumpungen herausgelöst werden. An den Arbeiten haben Forscher des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums und des Heidelberger Instituts für Theoretische Studien sowie weitere Wissenschaftler aus Deutschland, den USA und der Schweiz mitgewirkt.

In allen Zellen treten Proteine in ihrem natürlichen Zustand gefaltet auf. Dieser Zustand der korrekten Faltung, die Proteinhomeostase, ist ständig bedroht durch äußere und innere Einflüsse. Schadhafte Proteine verlieren ihre Struktur und entfalten sich. Dabei besteht die Gefahr, dass sie miteinander verklumpen. „Kommt es zur Bildung solcher Aggregate, kann dies Zellen schädigen oder sogar zum Zelltod führen, wie es bei neurodegenerativen Erkrankungen, etwa Alzheimer und Parkinson, oder auch bei Vorgängen des Alterns der Fall ist“, erklärt Prof. Dr. Bernd Bukau, der Direktor des Zentrums für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) ist und zugleich am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) forscht.

Wie Prof. Bukau erläutert, verklumpen schadhafte Proteine nicht nur während des Alterungsprozesses. Eine Ansammlung von Proteinen kann auch auftreten bei Veränderungen der Proteinstruktur durch Mutation sowie durch chemische oder umweltbedingte Belastungen. So kann zum Beispiel eine Änderung der Wachstumsbedingungen wie ein Anstieg der Umgebungstemperatur dazu führen, dass Proteine ihre Struktur verlieren und sich entfalten. „Die Bildung von Proteinaggregaten in verschiedenen Organen des menschlichen Körpers wird mit einer großen Anzahl von menschlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht, zu denen auch Stoffwechselstörungen gehören“, so der ZMBH-Direktor.

Nach Angaben der Wissenschaftler war bislang wenig bekannt, wie das natürliche Abwehrsystem des Menschen den Prozess der Proteinverklumpung in jungen gesunden Zellen wirksam umkehrt. „Aggregate von Proteinen aufzulösen, ist ein entscheidender Schritt, um schadhafte Proteine ,wiederzuverwerten‘ und einen Schutz gegen stresssbedingte Zellschädigungen aufbauen zu können. Wir hatten mehrere Hinweise darauf, wer die Hauptbeteiligten in diesem Prozess sind, wussten aber nicht, wie der Ablauf konkret aussieht“, sagt der Leiter der Untersuchungen, Dr. Nadinath Nillegoda, der dem Team von Prof. Bukau angehört. Den Forschern ist es nun gelungen, einen bisher unbekannten und aus mehreren Komponenten aufgebauten Proteinkomplex zu identifizieren, der – unter In-vitro-Bedingungen – wirksam stressbedingte Aggregate von Proteinen auflöst.

Dieser Komplex besteht aus molekularen Faltungshelfern, den Chaperonen, die in diesem Fall zur Klasse der Hitzeschockproteine 70 (Hsp70) gehören. Dabei handelt es sich um Proteine, die anderen Proteinen bei der Faltung helfen. Teil des von den Heidelberger Wissenschaftlern untersuchten Proteinkomplexes sind außerdem Co-Chaperone, die die Hsp70-Aktivität regulieren. Von zentraler Bedeutung sind hier, so Prof. Bukau, die Co-Chaperone der sogenannten J-Proteinfamilie, die den Faltungshelfer Hsp70 an die Proteinaggregate „locken“ und dort zielgenau aktivieren. „Der Schlüsselbefund unserer Arbeit ist, dass zwei Typen dieser J-Proteine dynamisch miteinander wechselwirken müssen, um die Faltungshelfer Hsp70 maximal für die Auflösung der Proteinaggregate zu aktivieren. Erst dadurch entsteht eine potente zelluläre Aktivität zur Umkehrung dieser Aggregate.“ An den aktuellen Arbeiten haben neben den Wissenschaftlern des ZMBH, des DKFZ und des HITS auch Forscher des Leibniz-Instituts für Molekulare Pharmakologie in Berlin, der Northwestern University in Illinois (USA) und der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich (Schweiz) mitgewirkt.

Originalveröffentlichung

N. B. Nillegoda, J. Kirstein, A. Szlachcic, M. Berynskyy, A. Stank, F. Stengel, K. Arnsburg, X. Gao, A. Scior, R. Aebersold, D. L. Guilbride, R. C. Wade, R. I. Morimoto, M. P. Mayer and Bernd Bukau, "Crucial HSP70 co-chaperone complex unlocks metazoan protein disaggregation", Nature, 2015

https://www.bionity.com/de/news/154093/wie-zellen-schaedigende-verklumpungen-von-proteinen-aufloesen-koennen.html