Per Anhalter zu einer besseren Wirkstoffabgabe

Viele Arzneimittel sind kleine Moleküle, die oral als Pille oder Flüssigkeit eingenommen werden und über den Darm in den Körper aufgenommen werden. Die Arzneimittellandschaft beginnt sich jedoch auf biologische Produkte wie Impfstoffe, Gentherapien und rekombinante Proteine zu verlagern, die alle vom Magen zerstört werden und direkt injiziert werden müssen.  Beim Versuch, die Barriere des Darms durch Injektion ins Blut zu umgehen, stoßen diese Medikamente jedoch auf neue Feinde: die Leber und die Milz, die zusammen eine Art dynamische Barriere bilden, die Schadstoffe aus dem Körper fernhält.  "Das sind die klärenden Organe, ihre Kapillaren sind mit Makrophagen ausgekleidet, die immer auf der Suche nach Fremdstoffen sind", erklärt Mitragotri.  "Sie sind besonders gut im Reinigen von Nanopartikeln.  Wenn Sie einem Patienten ein in Nanopartikeln eingekapseltes Tumorbekämpfungsmittel über eine Infusion verabreichen, gelangen weniger als 1% des Medikaments tatsächlich an den Tumor."

Motiviert durch diese und andere schlimme Statistiken machten sich Mitragotri und sein Team daran, ein System zu entwickeln, das verhindern könnte, dass Nanopartikel aus dem Blut entfernt werden, bevor sie ihr Zielgewebe erreichen.  Sie erkannten schnell, dass Blutzellen von Natur aus in der Lage sind, all das zu tun, was sie von Nanopartikeln erwarten: Rote Blutkörperchen können bis zu vier Monate lang leben und einmal pro Minute durch die Leber wandern, ohne gereinigt zu werden; Makrophagen (oder weiße Blutkörperchen) können tief in das Gewebe eindringen und sich an Entzündungsstellen (z.B. Tumoren) ansiedeln; und Blutplättchen binden sich bei Verletzungen selektiv an bestimmte Stellen innerhalb des Gefäßsystems.  Könnten Nanopartikel die besonderen Fähigkeiten dieser Zellen nutzen, um zu verhindern, dass sie vom Blut befreit werden und ihre Medikamente besser abgeben?

Vor über einem Jahrzehnt haben Mitragotri und Kollegen von der University of California, Santa Barbara, Nanopartikel an die roten Blutkörperchen der Nagetiere gehängt und diese wieder in die Blutbahnen der Nagetiere eingebracht.  Fast wie durch ein Wunder ignorierten die Makrophagen der Nagetiere die Nanopartikel und behandelten die roten Blutkörperchen normal, so dass sie im Blut bleiben konnten, anstatt von der Leber gereinigt zu werden.  "Das war der erste Sieg", erinnert sich Mitragotri.

Schließlich verschwanden die Nanopartikel aus dem zirkulierenden Blut, aber die roten Blutkörperchen nicht. "Wo sind die Nanopartikel hin? In jüngsten Studien in Zusammenarbeit mit Forschern der University of Pennsylvania haben wir herausgefunden, dass sie von den roten Blutkörperchen in den Kapillaren, die im Durchmesser kleiner sind als die Blutkörperchen selbst, gequetscht wurden", sagt Mitragotri. Als die roten Blutkörperchen durch diese Kapillaren gequetscht wurden, scherten sich die Nanopartikel ab und deponierten sich in dem Organ, in dem sich diese Kapillaren befanden. Durch die Veränderung des Blutgefäßes, in das die rotblütigen, zellgebundenen Nanopartikel injiziert werden, konnten die Forscher sicherstellen, dass die Nanopartikel in dem Organ landen, das sich hinter der Injektionsstelle befindet. Als die Forscher die "getrampelten" Nanopartikel in die Halsschlagadern von Mäusen einführten, landeten 10% von ihnen im Gehirn, verglichen mit 1% bei der Injektion von Nanopartikeln selbst; eine zehnfache Steigerung der Lieferfähigkeit.

In seiner neuesten Arbeit zeigten Mitragotri und Kollegen, dass diese Trampmethode in mehreren Organen bei Mäusen und Schweinen sowie in der ganzen menschlichen Lunge funktioniert, wo sich ganze 41% der ins Blut eingeführten Nanopartikel in der Lunge ablagern. "In dieser Studie", schreiben die Autoren, "haben wir das ursprüngliche Konzept des Trampens mit roten Blutkörperchen von einem Prototyp mit bescheidener Entbindung bei Mäusen bis an den Rand der Kartierung der klinischen Studien gebracht".

Neben den vielen möglichen Anwendungen der Anheftung von Nanopartikeln an rote Blutkörperchen untersucht Mitragotris Labor auch das Trampen auf Monozyten, den Zellen, die sich zu den Makrophagen differenzieren, die Krankheiten wie Krebs aktiv bekämpfen. "Monozyten fressen Nanopartikel, wenn man sie direkt anbringt, also mussten wir herausfinden, wie wir dieses Problem überwinden können", sagt Mitragotri. "Wir entdeckten, dass Monozyten viel Wert darauf legen, ob die Partikel rund oder scheibenförmig, hart oder weich sind. Es stellte sich heraus, dass sie keine scheibenförmigen, weichen Nanopartikel verinnerlichen können, also haben wir das gemacht." Die Monozyten kamen erwartungsgemäß hinter diesen Nanopartikeln her, hielten sich dann aber einfach auf ihrer Oberfläche fest, ohne sie zu verschlingen. Als die Forscher mit diesen "Rucksäcken" Monozyten dazu brachten, eine Endothelbarriere zu durchqueren, die eine Blutgefäßwand nachahmt, trugen die Monozyten ihre Rucksäcke mit sich und boten so eine effektive Transportmethode, um Medikamente in ihr Zielgewebe zu transportieren.

Mitragotri und seine Kollegen nutzen diese Strategie jetzt nicht nur, um Medikamente an ein Ziel zu liefern, sondern auch, um die Makrophagen selbst zu kontrollieren. Makrophagen verändern ihre physikalische Form und chemische Prozesse als Reaktion auf ihre Umgebung - das ist auch der Grund, warum sie so gute Verteidiger sind. Aber Tumore haben einen raffinierten Mechanismus entwickelt, Makrophagen "auszuschalten", wenn sie ankommen, um den Tumor zu töten; so können fast 50% eines gegebenen Tumors aus ruhenden Makrophagen bestehen. "Wir denken, dass wir mit dieser Methode den richtigen Auslöser für die Makrophagen liefern können, so dass sie auf den richtigen Typ für die Bekämpfung verschiedener Krankheiten polarisiert werden können", sagt Mitragotri. "Wir befinden uns noch in der Anfangsphase im Labor."

Das Labor ist auch mitten in einem Projekt zur Herstellung von Partikeln, die die Form und Elastizität von Blutplättchen teilen und spezielle Proteine auf ihrer Oberfläche tragen, die sie an die Stelle eines Blutgefäßbruchs bringen. "Das Hauptproblem bei inneren Blutungen ist, dass der Patient so viel Blut verliert, dass seine eigenen Blutplättchen nicht schnell genug ein Gerinnsel bilden können, um es zu stoppen", erklärt Mitragotri. "Die Idee mit dieser Strategie ist, diese "künstlichen Blutplättchen" zu injizieren, damit sie schnell zu einer Stelle mit inneren Blutungen gehen und einen Stopfen bilden können, um einen Patienten am Leben zu halten, bis er das Krankenhaus erreicht."

Als eines der neuesten Mitglieder der Kernfakultät des Wyss Instituts freut sich Mitragotri, das volle Potenzial für Synergien zwischen seiner Forschung und der seiner Kollegen zu entdecken. "Der Beitritt zum Wyss Institut war sehr attraktiv, weil es an der Schnittstelle zwischen Entdeckung und Übersetzung liegt. Während wir uns natürlich auf den Bereich Immunmaterialien konzentrieren, haben wir bereits Gespräche über die Zusammenarbeit mit dem größeren Wyss Ökosystem begonnen, und ich kann es kaum erwarten, was uns einfällt."

"Samirs natürlich interdisziplinäre, kreative Herangehensweise an seine Forschung erlaubt es ihm, Lösungen zu finden, wo andere nur Probleme sehen, und wir sind begeistert, ihn als Mitglied des Wyss Institute zu haben", sagt Dr. Donald Ingber, der Gründungsdirektor des Wyss Institute, der auch der Judah Folkman Professor für Gefäßbiologie an der HMS und das Vascular Biology Program am Boston Children's Hospital ist, sowie Professor für Bioengineering an der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.